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2019

11.13

李毅刚教授:新技术来了!我们离告别降压药还有多远?

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近期,来自上海交通大学医学院附属新华医院的李毅刚教授及其团队,在顶级期刊《美国心脏病学会杂志(JACC)》上发表了一项创新性的研究成果:应用无创立体定向放射治疗技术(SBRT)可有效、安全地去除小型猪的肾交感神经,在高血压治疗领域崭露头角。


《医学界》有幸邀请到李毅刚教授就研究内容与广大读者做出分享并解惑。


01

10分钟无创消融,远离并发症


10年前,首个经导管射频肾交感神经去除术(RDN)的临床研究Symplicity HTN-1展开,证明RDN可安全有效地降低难治性高血压人群的诊室血压。


随时间变迁,各种大规模的RDN相关研究陆续推出并取得瞩目成果。


李教授提到,2017年发表于《柳叶刀(Lancet)》杂志的3项随机对照试验:Spyral HTN-OFF MED、Spyral HTN-ON MED、Radiance-SOLO,研究结果均证实RDN可以安全有效地治疗未用药高血压或轻/中度高血压。


SBRT即立体定向放射治疗技术,作为RDN的一种,在动物研究中表现出了损伤肾交感神经并降低交感活性的有效性。


研究显示,SBRT放射消融的深度超过10 mm并具有四象限消融的病理特征,这与血管内超声消融的临床前研究数据相似。


目前已有随机头对头临床研究显示,与仅射频消融肾动脉主干相比,血管内超声消融肾动脉主干可显著降低动态收缩压,因此相对于经导管射频消融,SBRT发挥类似于血管内超声损伤更多神经的作用,从而可能带来更好的消融效果。


理论而言,冷冻消融也具有四象限消融的特点,但是目前缺乏明确的研究数据。“从治疗方面,SBRT是非侵入性的,避免了一系列围手术期并发症的发生,可以安全地进行。”李毅刚教授指出,“由于治疗时计划靶区的体积有限,部分直线加速器设备可将治疗时间控制在10分钟以内,从而减少患者的不适。”


与经导管RDN对手术者经验的依赖性不同,在治疗之前SBRT可以在CT图像上直接显示和定义靶区,从而确保完整地覆盖肾动脉周围神经。


除此之外,SBRT在肾动脉长度和直径、副肾动脉方面也没有解剖学限制。

02

有效性与安全性,3月见分晓


RDN对神经组织的辐射具有一定的时间效应,”李毅刚教授说道。


由于神经组织增殖缓慢,相对耐受辐射损伤,可能表现为没有或少有早期毒性,因此在放射消融RDN早期可能不会有显著的交感活性变化,但可以表现为不同程度的晚期效应,也就是说对神经的辐射效应可能需要更长的时间才能充分显示出来。


这也正是研究中与对照组相比,7天/1月SBRT治疗组无显著差异,而治疗后第3个月时,血清去甲肾上腺素(NE)显著低于对照组的原因。


同理,SBRT选用不同放射剂量所造成的肾功能损伤也具有时间效应。SBRT通过三维成像精确定位病灶,将高能、高剂量的射线经体外聚焦到靶病灶区域,周边剂量快速衰减,实现非侵入性地损伤病灶同时最大程度地保护邻近的正常组织。


SBRT去肾交感神经的靶区为肾动脉外膜的交感神经,尽管周边剂量快速衰减,但是包括肾脏在内的器官还会受到一定量的辐射。


李教授指出,如果靶区剂量增加,那么肾脏受照射的剂量同样会增加,从而对肾功能造成一定的损害,这可能解释了本研究中35Gy和45Gy剂量组血尿素氮(BUN)水平在治疗后3个月升高的现象。


但25Gy组的BUN在3个月期间保持不变,表明肾脏可以耐受一定的辐射剂量,这一点在原发性肾癌SBRT领域中也有类似的探讨。


李毅刚教授指出,为了尽量减少对肾功能的损伤,在治疗中剂量选择的十分重要,同时,向邻近肾脏的肾动脉进行放射治疗时应谨慎。


03

CT精确定位,避免剂量分布不均


当问及剂量不均问题时,李教授笑道:“长久以来,治疗剂量分布不均一直是微创介入治疗的难题。”


本研究中,指定剂量覆盖了计划靶区体积的80-90%,内靶区则100%接受到指定的辐射剂量。如果位置不准确,剂量分布发生变化,可能降低肾神经消融效果同时损伤周边组织。


说道如何避免剂量不均带来的不利影响,李教授分享了团队的经验:首先是通过勾画目标靶区两侧肾动脉,利用软件将4D-CT中十个呼吸时相的靶区融合形成内靶区,从而一定程度上补偿呼吸运动带来的影响。


其次是考虑到摆位误差等原因,应将对内靶区外放3 mm作为最终治疗的计划靶区。

再次,为保证不脱靶并且均匀接受到指定的剂量,治疗时的腹部状态要与治疗前定位CT尽量保持一致,体位保持固定,治疗时根据激光和皮肤标记对位,治疗前还需进行CT扫描,根据脊柱、肾动脉自身以及周边器官的形态与定位CT进行配准,只有确认准确的定位后,才进行肾动脉放射消融。


04

临床应用尚待考验


临床前研究证明SBRT可有效应用于RDN,在动物实验中所展示的短期良好的有效性及安全性令人瞩目。


但李教授仍表示,在放疗领域,SBRT在腹部使用单次25Gy及以上的剂量照射的临床经验和证据不足,且放疗存在一定的迟发副反应的可能,因此将该技术转化为高血压患者的临床试验前还需谨慎,仍需要进行更多的临床前研究,以评估SBRT用于RDN的长期疗效和安全性。


此外,目前发现部分难治性高血压患者RDN有效,如果在安全性得到保证的情况下,SBRT凭借其无创、损伤神经范围更广等优势也有可能应用于指导难治性高血压的治疗。

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