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2019

04.12

恩替卡韦、替诺福韦,选哪一个?

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 文·于德敏 张欣欣

  当前国内外各种慢乙肝防治指南均将恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)列为了慢乙肝初治患者的一线核苷(酸)类似物抗病毒治疗药物,两种一线药物到底在疗效、副作用和患者选择方面有哪些相同和不同之处呢?

  初治患者的选择

  从抗病毒疗效方面,两种药物都可以达到长期有效抑制病毒的效果。根据目前临床试验的结果显示,对于HBeAg -阳性慢性乙肝患者,ETV治疗5年后的累积病毒学应答率为99%,HBeAg阴转率为53%;TDF治疗5年的结果则为病毒学应答为97%,HBeAg阴转率为49%,血清学转换率为40%,HBsAg阴转率为10%,血清学转换率为8%,未发现耐药。在HBeAg -阴性慢性乙肝患者中,ETV的5年累积病毒学应答率为98%,耐药率<1%,TDF治疗8年后,99%患者出现病毒学应答,未发现TDF耐药。而两种药物治疗1年内,HBeAg -阴性慢性乙肝患者均未出现HBsAg消失。两种一线药物的抗病毒效力没有明显的差别。

  临床慢乙肝患者抗病毒治疗的药物选择,除抗病毒疗效外,也要综合考虑患者的年龄、性别、生育状况、疾病发展阶段,有无高肾脏病变风险(包括失代偿期肝硬化、控制不佳的高血压病、糖尿病、合并肾小球肾炎等基础肾病、使用肾毒性药物、固体器官移植等),有无合并骨病以及经济情况等因素。ETV和TDF均从肾脏代谢,而TDF的肾脏毒性更为明显,表现为患者出现低磷血症、尿蛋白增加、估算肾小球滤过率(eGFR)下降、骨痛和骨质疏松等。因此各大指南均指出所有核苷(酸)类似物的治疗均存在肾脏损伤的风险,而所有接受TDF治疗的患者,无论是否有肾脏病变风险,均应定期监测肾功能变化,如检查血磷血钙水平,在治疗过程中出现肾脏功能的异常,则要转换为ETV治疗。在初治患者选择方面,年龄超过60岁、eGFR<60min/ml、有蛋白尿、低磷血症、透析、骨质疏松、长期服类固醇激素、有脆性骨折史的患者均不建议采用TDF治疗,在我国ETV是此类患者的最佳选择(之前使用过拉米夫定的除外),并且也要定期监测肾功能变化。ETV的副作用有乳酸酸中毒,但发生率并不高,建议患者定期检查乳酸。

  经治患者的选择

  对于那些长期应用其他抗病毒药物治疗后病毒没有很好控制的患者,要及时考虑换药。如有些患者首次治疗就服用了阿德福韦酯,这种药物抗病毒效果较弱,如果病毒没有有效得到控制,就要根据有没有耐药突变的出现尽快转换成TDF或ETV治疗。同样,服用低耐药屏障的拉米夫定或替比夫定的患者,如果长期以来(1年以上)病毒控制不佳,就要尽快考虑换用TDF,因为拉米夫定和替比夫定与恩替卡韦存在交叉耐药。

  低耐药屏障的药物容易引起病毒的耐药突变,如拉米夫定和替比夫定耐药后均可换用TDF,当然也要参考患者的肾功能情况。而服用ETV的患者如果出现了耐药突变,可换用TDF;阿德福韦酯耐药后要参考之前与其它药物的联合用药情况,换用或加用ETV,或者换用TDF,具体方案的选择可以咨询专业医生。对于TDF的耐药目前临床上尚未发现,理论上TDF耐药后可以换成ETV或加用ETV。

  妊娠患者及儿童的选择

  育龄期和妊娠的女性慢乙肝患者,TDF是首选,可以有效减少病毒血症,提高出生时母婴阻断的成功率。而ETV目前还没有足够的证据推荐使用。

  对于儿童的核苷(酸)类似物抗病毒治疗,这两个药物在国内被批准的适应症各有不同,ETV被批准用于2岁以上慢乙肝儿童的抗病毒治疗,而TDF则适用于12岁以上儿童,但具体的应用方案患者还要听从相关专业医生的意见。

  合并HCV或HIV感染的患者

  HCV/HBV合并感染的患者,在接受DAAs治疗时应同时接受有效的核苷类似物治疗。但是DAAs与其它药物之间可以发生相互作用,从而导致副作用的发生或降低抗病毒治疗应答率,现在已发现TDF与某些DAAs药物之间即存在这种现象,因此HCV/HBV合并感染的患者应首选ETV治疗。

  由于ETV对HIV的抑制作用较弱,目前医学界均推荐对HIV/HBV合并感染的患者采用含TDF或者TAF的ART方案,并避免停用TDF或TAF,同时密切监测药物毒性反应。

  ETV和TDF的患者适用人群还是有所不同,主要是由于两者的肾毒性副作用、耐药发生情况等不同,因此在考虑药物选择时要在专业医疗人员的指导下,根据患者的自身病情特点综合考虑,以达到最有效的抗病毒治疗效果。
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