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2018

12.04

Hepatology:科学家发现肝脏ISR反应抵御代谢疾病新机制

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整合应激反应(integrated stress response, ISR)是细胞内的一个信号系统,细胞在受到环境刺激后,应激特异性激酶能够对eIF2a进行磷酸化随后激活ATF4帮助重新恢复细胞内平衡。之前研究表明ISR的激活存在于多种代谢疾病中,包括肝脏脂肪变性,脂肪肝炎和胰岛素抵抗,但是ISR究竟是会促进疾病进展还是作为防御机制抵抗代谢疾病,目前仍不清楚。


        最近来自美国威尔康奈尔医学中心的研究人员发现肝脏中缺少CReP(eIF2a磷酸酶复合体中一个重要的调控亚基)会导致eIF2a的持续磷酸化,进而导致ATF4转录程序的激活,促进FGF21等分子的产生。随后他们构建了肝脏特异性敲除CReP的小鼠,通过观察他们发现敲除小鼠表现出显著的白色脂肪组织棕色化以及能量消耗增加和胰岛素敏感性增强,并且这些表型的出现都依赖FGF21的作用。

        更进一步的结果表明,敲除小鼠能够抵抗高脂饮食诱导的肥胖、肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗,而在高脂诱导的肥胖小鼠肝脏中急性去除CReP也会削弱小鼠的肥胖表型改善葡萄糖平衡。

        这些数据表明CReP是调节eIF2a磷酸化水平和确保肝脏中ISR激活的关键决定因素。该研究揭示ISR在肝脏中的持续激活能够诱导FGF21表达,对小鼠起到保护作用,抵抗高脂饮食诱导的肥胖,胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性,因此增强肝脏的ISR可能是治疗代谢疾病的新策略。(生物谷Bioon.com)

        原始出处:

        Xu Xu, et al. Preemptive Activation of the Integrated Stress Response Protects Mice From Diet‐Induced Obesity and Insulin Resistance by Fibroblast Growth Factor 21 Induction. Hepatology, https://doi.org/10.1002/hep.30060

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