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2018

11.28

AUTOPHAGY:海藻糖可缓解神经退行性疾病

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  巨自噬/自噬是一种抵抗异常应激的防御机制。在神经元中,自噬可以缓解具有聚集倾向的错误折叠的蛋白质产生的毒性。自噬诱导可能对神经退行性疾病(ND)有益。

  天然化合物海藻糖通过TFEB(转录因子EB)促进自噬,改善多个ND模型中的疾病表型,但其机制仍然模糊不清。

  最近,研究人员证明,海藻糖通过诱导快速和瞬时的溶酶体增大和膜透化(LMP)来调节自噬。该效应与钙依赖性磷酸酶PPP3 /钙调神经磷酸酶活化,TFEB去磷酸化和核转位相关。
  海藻糖能够上调TFEB靶标和调节因子Ppargc1a,溶酶体水解酶和膜蛋白(Ctsb,Gla,Lamp2a,Mcoln1,Tpp1),以及自噬相关成分(Becn1,Atg10,Atg12,Sqstm1 / p62,Map1lc3b,Hspb8和Bag3)的基因。其主要以PPP3和TFEB依赖的方式作用。

  在运动神经元疾病中,TFEB的沉默抵消了海藻糖的保护作用。海藻糖酶抗性海藻糖类似物,蜜二糖和乳果糖也发挥了类似的作用。

  因此,有限的溶酶体损伤可能诱导自噬,作为补偿机制,这是一种有利于抵抗神经变性的过程。

  此前已有学者研究发现,和青发现,海藻糖可通过增强脑内的自噬促进大鼠黑质α-突触核蛋白的降解,进而缓解PD大鼠的上述症状,海藻糖也可以抑制炎症引起的多巴胺能神经元的凋亡(上海交大老年痴呆和帕金森氏症研究上连获进展)。以及发现海藻糖改善溶酶体贮积症症状。
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