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2018

11.06

J Med Chem:RG7834:一类具有新作用机制的选择性口服小分子HBV抑制剂

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  近日科学家报道了二氢喹诺酮(DHQ)衍生物的抗HBV活性以及构效关系,其中化合物RG7834是一种具有高度选择性和口服生物活性的乙肝病毒抑制剂,它能抑制病毒抗原和病毒的DNA活性,而且具有新的作用机制。相关研究发表于J. Med. Chem.,题为“Discovery of RG7834: The First-in-Class Selective and Orally Available Small Molecule Hepatitis B Virus Expression Inhibitor with Novel Mechanism of Action”。

  结果速览

  科学家合成了一系列DHQ衍生物,研究了它们的构效关系,它们的靶点是PAPD5 和PAPD7。具有代表性的先导化合物RG7834对乙型肝炎病毒感染肝细胞中的HBsAg、HBeAg和HBV-DNA有较强的抑制作用(IC50为低nM水平),但未见细胞毒性(50 μM时)。此外,RG7834对HBV具有很强的特异性,对15种其他的病毒没有抑制作用。在老鼠和猴子体内进行试验,结果表明该化合物在临床前期毒理学研究中具有良好的耐受性。此外,RG7834在人肝嵌合uPA-SCID小鼠模型中显示出前所未有的PD效应。所有数据都支持RG7834进一步的临床研究。以ETV(恩替卡韦)为对照,研究了HBV感染的人肝嵌合uPA-SCID小鼠体内抗HBV效果。用4mg/kg每日两次给药21天,RG7834显着降低了两种抗原的含量,而ETV的降低效果不明显(如下图)。

  原始出处:Han X, Zhou C, Jiang M, et al.Discovery of RG7834: The First-in-Class Selective and Orally Available Small Molecule Hepatitis B Virus Expression Inhibitor with Novel Mechanism of Action. J Med Chem. 2018 Oct 4.
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